(VI) Aspectos Genéticos

BASE GENÉTICA DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

CARLOTA GIL MARTíN (2º Bachiller)

La enfermedad de Alzheimer (EA), la demencia más común en EE.UU. Y en Europa Occidental, constituye uno de los mayores problemas de salud pública en las sociedades desarrolladas. Los casos esporádicos sin ningún antecedente familiar representan el 70-75% de los enfermos con EA. El 25-30% de los pacientes tienen al menos un pariente portador de la enfermedad, pero, solamente un 2-3% de los casos de EA son claramente hereditarios, llamándose entonces enfermedad de Alzheimer Familiar (EAF). En estos casos la enfermedad se transmite de forma autosómica (alelos no ligados a los cromosomas sexuales) dominante con alta penetrancia.

Las lesiones histológicas de la EA consisten, fundamentalmente, en pérdida neuronal, placas seniles (neuríticas), ovillos neurofibrilares, formados por gran cantidad de proteína Tau hiperfosforilada, y angiopatía amiloide  (trastorno de los vasos sanguíneos del sistema nervioso central caracterizada por un depósito de material β-amiloide sobre las paredes de dichos vasos). Aún se desconoce cuál es la causa de la enfermedad. Se ha discutido si la lesión inicial sería la placa senil, el ovillo neurofibrilar o ambos. Tiende a aceptarse actualmente que la βA que conforma la placa y se sitúa en su centro, estaría en el origen de la EA. Los genes relacionados con la transmisión de la EA están relacionados con el procesamiento de esta proteína, provocando una hiperproducción de la misma.

Gran parte (60-65%) de los casos de EAF obedecen a mutaciones de tres genes, localizados en los cromosomas 21, 14 y 1. Clínicamente suelen manifestarse antes de los 65 años, promedio de edad menos avanzada que la EA esporádica. Los genes cuyas mutaciones se han relacionado con la EA son el de la PPA (cromosoma 21),  el de la PS-1 (cromosoma 14) y el de la PS-2 (cromosoma 1).

Aparte de estos tres genes existen otros genes que aumentan la susceptibilidad de padecer EA. El principal factor genético de este tipo es la variante alélica ε4 del gen de la apo E, que predispone a la forma esporádica y a la familiar tardía.

Gen de la PPA

El primer gen que se identificó relacionado con la EA fue el de la PPA, situado en el cromosoma 21. Diversos hechos hicieron sospechar que en el cromosoma 21 se asentaban mutaciones asociadas a la EA. Los enfermos con síndrome de Down (trisomía 21) desarrollan, pasados los 40 años, las alteraciones histológicas de la EA. Además se ha observado que la incidencia del síndrome de Down puede ser más alta en familiares de pacientes con EA que en controles.

Las mutaciones del gen de la PPA constituyen sólo el 5% del total de familias con EA de inicio prematuro. Hasta la actualidad se han detectado 15 mutaciones distintas; todas se dan cerca de los lugares involucrados en la proteólisis (degradación de proteínas) de la PPA por las diferentes secretasas. La penetrancia de transmisión de estas mutaciones es casi completa a los 60 años, la edad media de inicio varía entre los 48 y 55 años.

Gen de la PS-1

Los casos de EA asociados a mutaciones del gen de la presenilina 1 (PS-1), situado en el cromosoma  14, son más agresivos y de comienzo más temprano que el caso anterior y los de EA esporádica. Se han detectado 124 mutaciones y constituyen el 50% de las formas de EAF. En el estudio de la familia más extensa de EAF asociada a la PS-1 la edad de comienzo fue de 34 a los 62 años (46,8 de media) y la duración de 8 años. La mayoría de los casos cursaron con cefalea como síntoma prodrómico, varios años antes de la aparición de la demencia. Desde el punto de vista neuropatológico los casos suelen denotar características típicas de la EA esporádica, pero, con frecuencia hay un depósito de βA muy superior al de esta última forma.

Gen de la PS-2

Los casos de EAF debidos a mutaciones del gen de la presenilina 2 (PS-2) localizado en el cromosoma 2 constituyen sólo el 1-3% de las formas de EAF y sólo se han descrito 8 mutaciones de este gen. La sintomatología suele iniciarse más tardíamente que las otras formas hereditarias y en un 15% de los enfermos  se inicia a los 65, edad que se superpone con la EA de comienzo tardío (o esporádica).

Patogenia de la enfermedad de Alzheimer hereditaria

La PPA, PS-1 y PS-2 se encuentran, entre otros tejidos, en el cerebro (neuronas y glía). Es interesante el hecho de que las neuronas que más se ven afectadas por la EA son las más ricas en estas tres proteínas.

La PPA se asienta fundamentalmente en la membrana plasmática, orientando la mayor parte de su secuencia hacia el exterior de la célula. Se desconoce su función. Su producción aumenta durante los fenómenos de estrés celulares. Es la proteína precursora de la β-amiloide.

La próteolisis de la PPA se produce por diversas secretasas siguiendo dos vías:

–                    En la vía no amiloidogénica la α-proteasa secciona la PPA liberando un fragmento extracelular soluble de 695 aminoácidos. La parte que queda integrada en la membrana es escindida mediante la acción de la γ-secretasa que libera la parte carboxiloterminal de la proteína, posiblemente dentro de los lisosomas, para su ulterior degradación.

–                    En la vía de amiloidogenética otra secretasa, la β-secretasa, secciona la PPA liberando un fragmento carboxiloterminal más largo que, tras ser escindido por la γ-proteasa, libera la proteína  βA. Éste péptido tiene una solubilidad limitada y forma autoagregados que conforman las fibrillas amiloides que se encuentran en los depósitos amiloides. Hay diversos tipos de  βA, la forma más frecuente es la de 40 aminoácidos, pero existen otras con 42-43 aminoácidos mucho más insolubles, siendo la  βA₄₂ la proteína con mayor tendencia a la agregación lo que la convierte en la βA más formadora de placas seniles.

Las tres variedades de EAF tienen un denominador común: las mutaciones de los genes implicados conducen a una hiperproducción de  βA, sobre todo de  βA₄₂, causante de la enfermedad, la cual se produciría al aumentar la actividad de la vía amilogenética, a través de una hiperfunción de la  β-secretasa y de la γ-secretasa. Las mutaciones del gen de la PPA se encuentran muy próximas a los lugares donde actúan estas enzimas. En cuanto a la PS-1 y la PS-2, su relación con la γ-secretasa es tal que algunos autores han sostenido que formaría parte de ella (complejo  γ-secretasa) y la mutación del gen ejercería una acción estimuladora de su acción enzimática.

La PS1 juega un papel en la acción de la γ-secretasa de APP .β-secretasa (azul) rompe la proteína precursora APP después de Met671, creando un fragmento C-terminal retenido en membrana. Este fragmento puede ser después escindido por γ-secretasa (purpura) dentro del dominio de la transmembrana hidrofóbica para liberar βA. La PS1 es una proteína de membrana integral con dominios transmembrana múltiples que han sido asociados con actividad γ-secretasa. Se necesita más investigación para determinar si la PS1 puede regular directamente la actividad γ-secretasa como un cofactor dentro de un complejo de proteína o servir como la actual proteasa por si misma.

Factores de riesgo para la enfermedad de Alzheimer: gen de la apo E

Además de los genes implicados en la aparición de la EAF existen otros que aumentan la susceptibilidad de presentar EA que seguramente actúan conjuntamente con otras factores ambientales o genéticos. El principal factor genético de esta clase es la variante alélica ε4 del gen de la apo E que predispone a la forma esporádica y a la familiar tardía.

La apo E es es un componente de diversos tipos de lipoproteínas plasmáticas y del líquido cefalorraquídeo. La apo E interviene en el transporte de colesterol y otros lípidos en los diferentes tejidos, en el crecimiento y regeneración del tejido nervioso, en el mantenimiento de la mielina y en el metabolismo de βA. La apo E se detecta en las placas seniles. El gen que codifica la apo E se encuentra en el cromosoma 19.  Existen 5 isoformas de la apo E: E-1, E-2, E-3, E-4 y E-5, cada una de ellas es codificada por los correspondientes alelos (ε1, ε2, ε3, ε4, ε5). Los alelos más frecuentes son el ε3 seguido del ε4 y ε2. Más de 100 trabajos avalan que alelo ε4 del gen de la apo E es el factor de riesgo más importante para desarrollar la EA. El riesgo es diferente según se trate de un sujeto con uno o dos alelos ε4, siendo más elevado en los individuos homocigóticos (ε4, ε4) para los que el riesgo es hasta 8 veces superior al de los sujetos sin alelo ε4.

Es alelo ε2 de la apo E también parece influir en el desarrollo de la EA, pero no como un factor de riesgo, sino como posible factor de protección.

El mecanismo por el que las diferentes isoformas de apo E actúan en el desarrollo de la EA no es bien conocido. La hipótesis más verosímil es que el polimorfismo ε4/ε2 de la apo E puede influir en la producción, distribución y eliminación de la βA.

Bibliografía:

Genética y enfermedad de Alzheimer [Artículo] 

Agustín Codina Puiggrós* y Mercè Boada Rovira**

*Servicio de Neurología. Hospital Universitari Vall d'Hebron. Facultad de medicina. Universidad Autónoma de Barcelona.

**Consell Asesor de Psicogeriatria. Generalitat de Catalunya. Barcelona. España.

En: MEDICINA CLINICA. -- Vol. 120, núm. 20 (mayo 2003), p. 786-792

Estudio de marcadores biológicos en la enfermedad de Alzheimer [Artículo]

A. San Miguel, M.J. Rodríguez-Barbero, R. San Miguel, N. Alonso, B. Calvo, FJ Martín-Gil.

Laboratorio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario Rio Hortega. Valladolid. España.

Rev Electronica Biomedicina / Electronic Journal of Biomedicine 2006;1:88-99